撰文丨Blu

来源丨生辉

人脑类器官是一种可以在培养皿中模拟一个或者多个脑区的微型 3D 组织模型。此前的研究已经证明，人脑类器官可以与发育中的老鼠大脑整合。不过，这些类器官植入后是否能在功能上与受损成年老鼠大脑整合尚不明确。

近日，宾夕法尼亚大学的科研团队进一步验证了人脑类器官移植入小鼠脑部的整合能力。在研究中，科研团队将人脑类器官移植到视觉皮层有大片损伤的大鼠脑部，发现人脑类器官成功地与成年大鼠的视觉系统整合，并对闪光灯等视觉刺激做出反应。研究人员表示，这些证据表明，人脑类器官具有恢复脑部受损部位的潜力。

该研究以： Structural and functional integration of human forebrain organoids with the injured adult rat visual system 为题，于 2023 年 2 月 2 日发表在Cell Stem Cell期刊。

论文通讯作者 Han-Chiao Isaac Chen 博士指出，我们不仅关注移植单个细胞，还关注移植的组织。人脑类器官具有类似于人脑的结构，通过观察这种结构中的单个神经元，能够更深入地了解移植类器官的整合过程。

Han-Chiao Isaac Chen 是宾夕法尼亚大学神经外科助理教授、脑损伤和修复中心成员。他的临床研究方向是功能性神经外科手术，包括癫痫手术和深部脑刺激，以及功能性脑组织内和周围肿瘤切除术。重点研究方向是开发恢复大脑功能的新方法，尤其是重建皮质回路。他实验室通过结合神经组织工程、干细胞生物学和神经接口技术生成可用于移植的结构化神经和轴突组织等。

Han-Chiao Isaac Chen 博士（来源：宾夕法尼亚大学官网）

不过，最新的这项研究并不是领域内第一次开发出人鼠混合大脑。在 2022 年 10 月，斯坦福大学的科学家就宣布他们已成功将人脑类器官整合到新生大鼠的感觉皮层中。6 个月后，类器官长出了新的神经元，形成了血管并与其他细胞建立了联系。当研究人员戳大鼠的胡须时，他们发现皮层中的人类细胞会发出反应，这表明这些细胞能够获取感觉信息。

当时这项研究是神经科学领域内的一个重要突破，不过此后新的研究则进一步增加了类器官应用于临床的证据。 2022 年 12 月，加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次证明，植入小鼠体内的人脑类器官已经与动物皮层建立了功能性连接，并对外部感官刺激做出了反应。

这项发表在Cell Stem Cell的最新研究则表明，同样的事情也可能发生在大鼠身上，这增强了采用基于干细胞策略逆转视力丧失的潜力。

研究团队在实验室中培养出了大约 80 天左右的人干细胞衍生神经元，然后将其移植到视觉皮层受到损伤的成年大鼠脑部。研究人员发现，移植 3 个月内，这些类器官已经与宿主的大脑融为一体，生长出了血管，尺寸和数量也都不断增长，并通过发出神经元投射与宿主的神经元形成突触。

研究团队还利用荧光标记的病毒沿着突触在神经元移动，检测和追踪宿主大鼠中移植的类器官和脑细胞之间的物理联系。Han-Chiao Isaac Chen指出，通过将其中一种病毒示踪剂注入动物的眼睛，我们能够追踪视网膜下游的神经元连接，还可以追踪到类器官在体内的变化过程。

接下来，研究团队利用电极探针检测当动物暴露在闪光灯和交替的黑白光间隔下类器官内单个神经元的活动。他们发现，类器官中的大量神经元会对特定方向的光做出反应。通稿中写道，这为证明移植类器官神经元不仅能与视觉系统整合，而且能够接受特定视觉皮层功能提供了更多证据。

“我们没想到移植的类器官能够在短短 3 个月内达到目前的功能整合程度，这些结果非常令人振奋。此外，单个细胞移植的研究表明，即使将人神经元移植到老鼠动物体内 9 或 10 个月后，这些神经元仍然未完全成熟。”Han-Chiao Isaac Chen说。

论文中进一步强调，这种方法验证了移植类器官与受损哺乳动物大脑整合的原理，也是移植类器官应用于重建受损脑区非常坚实的一步。接下来，研究人员还计划进一步探索如何将类器官应用于皮层其他区域，不限于视觉皮层。还会进一步探索指导类器官神经元与脑部整合的具体机制，从而可以更好更可控地调节这一过程。

参考资料：

1.https://www.sciencedaily.com/releases/2023/02/230202112654.htm

2.https ://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.004

3.https://www.nature.com/articles/s41467-022-35536-3

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